广州试管婴儿生殖中心带您聆听一下单忠艳教授谈妊娠期甲减诊疗的三大问题
栏目:最新动态 发布时间:2019-07-19 17:26:33

                                            广州试管婴儿生殖中心带您聆听一下单忠艳教授谈妊娠期甲减诊疗的三大问题

       引 言     

       妊娠期甲减的患病率高,危害大,常常对母胎及后代的脑发育造成影响,因此,如何对妊娠期甲减正确诊治成为内分泌临床医生最为关心的问题。7 月 13 日,在 2019 中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会上,来自中国医科大学附属第一医院的单忠艳教授就妊娠期甲减的核心问题作了精彩的报告。

为什么关注妊娠期妇女甲减?

       单忠艳教授介绍,在所有人群中临床甲减、亚临床甲减、低 T4 血症合计的患病率为 6.7%;TgAb 阳性的患者中三类疾病的患病率为 17.5%;TPOAb 阳性的患者中三类疾病的患病率甚至达到了 22%(表 1 所示)。

                                                                                                      表 1  SHEP 研究资料

   广州试管婴儿生殖中心带您聆听一下单忠艳教授谈妊娠期甲减诊疗的三大问题(图1)

       有研究显示,妊娠早期和中期低 T4 血症可以导致妊娠高血压和巨大儿的发生风险提高。而妊娠期亚临床甲减对后代智力的损伤是毫无疑问的。2018 年发表的一项 Meta 分析显示,妊娠期低 T4 血症增加后代智力损害风险。单忠艳教授团队在 2010 年的一项研究中,对 1,268 例妊娠期妇女筛查,并对其后代的智力和运动发育采用贝利量表(Bayley Scale)进行研究,发现妊娠前半期单纯低 T4 血症和亚临床甲减可降低后代智力和运动发育评分。在其他的一些研究中也同样发现妊娠期低 T4 血症导致后代精神、运动发育异常。


如何治疗妊娠期妇女甲减?

       单忠艳教授通过一个病例回顾,分析了妊娠期妇女甲减的治疗时机和治疗剂量。患者为备孕女性,就诊时被诊断为自身免疫性甲状腺炎(AITD),有 2 年甲减病史,服用 L-T4 75 μg/d,备孕来诊。

      既往史:半年前孕 9 周时自然流产,当时 L-T4 剂量没有增减,TSH 7.3 mIU/L。

      查体:P:76 次/分,甲状腺 II 度,质地韧,移动良。H:164 cm,BW:56 kg。

      甲功结果:TSH 3.75 mIU/L、FT4 10.94 pmol/L、FT3 3.9 pmol/L、TPOAb>1,000 IU/mL、TgAb 820 IU/mL。

                                                                     问题 1:患者可否备孕?为什么?

      在回顾了 2018 年《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐后,单忠艳教授提出,已患临床甲减妇女计划妊娠,需要调整 L-T4 剂量,将血清 TSH 控制在正常参考范围下限~2.5 mIU/L 水平后怀孕。

     予患者 L-T4 87.5 μg/d 治疗 4~6 周后,复查 TPOAb 2,830 IU/L。

                                          问题 2:患者自然流产和 TSH、TPOAb、TgAb 有关吗?TPOAb、TgAb 滴度高,需要治疗吗?

     一项单纯甲状腺自身抗体与流产、早产的 Meta 分析显示,抗体阳性组流产发生率增高了 3 倍,早产升高了 2 倍,而补充 L-T4 使流产减少 52%,早产减少 69%。单忠艳教授团队的一项研究发现,TSH 2.5~10 mIU/L,TPOAb/TgAb 阳性的患者相比 TPOAb/TgAb 阴性的患者的流产发生风险显著升高。另一项纳入 984 例妊娠妇女的前瞻性研究,其中 11.7%(115 例)为 TPOAb 阳性,在研究结束时,TPOAb 阳性组未采用 L-T4 治疗的妇女中仅 19% TSH 水平正常。此外,还有一项研究发现,当 TPOAb ≥ 53 IU/mL、TgAb ≥ 356 IU/mL 时会影响妊娠期 FT4 对 hCG 的反应性。

                                     问题 3:既然 TPOAb/TgAb 有如此的危害,那么有什么办法能够降低抗体水平?

      2016 年的一项荟萃分析发现,每天补硒 80~200 μg 能够使刚刚发生甲减的患者,或者经过 L-T4 治疗后的 AITD 患者 TPOAb 水平下降。单忠艳教授团队也做了相关的研究,研究选取了 TPOAb>300 IU/ml 的甲功正常、亚临床甲减、临床甲减三种人群,经过补硒 3、6 月后,硒水平分别较入组前明显升高(P<0.001),亚临床甲减组 TPOAb 水平分别下降 4.9% 和 18.6%,临床甲减+L-T4 治疗组 TPOAb 水平分别下降 41% 和 43%。

患者在经过 3 个月治疗后,甲功结果为:TSH 2.35 mIU/L、FT4 16.85 pmol/L、FT3 4.56 pmol/L、TPOAb 910 IU/mL、TgAb 563 IU/mL。

      怀孕 6 周+2 天来诊,复查 TSH 3.35 mIU/L、FT4 15.58 pmol/L、FT3 4.32 pmol/L、TPOAb 769 IU/mL、TgAb 442 IU/mL。

                                    问题 4:如何调整治疗方案?酵母硒能继续服用吗?L-T4 需要调整剂量吗?

     指南推荐临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后 L-T4 替代剂量需要增加大约 20%~30%。根据血清 TSH 治疗目标及时调整剂量。

     国内指南并不推荐妊娠期TPOAb 阳性的妇女补硒治疗,但是在备孕阶段可以使用硒制剂。补硒治疗最好的使用时间是在怀孕前的半年,可以达到很好的降低抗体水平的效果,但是它并不会百分之百有效。

     因此,单忠艳教授再次调整了治疗方案:停用酵母硒片;L-T4 剂量增加至 112.5 μg/d;2 周复查甲功。

                                   问题 5:为什么让患者 2 周复查甲功,而不是 4 周?

       单忠艳教授强调,孕 8 周是一个非常关键的时间点。2012 年发表的 CATS 研究入组的患者平均孕期为 13 周,经过干预后,后代的智力没有得到改善。2017 年美国的一项研究入组的患者平均孕期为 16 周,同样在经过干预后进行后代的发育评估和行为测定,发现后代的智力也没有得到改善。单忠艳教授团队在对比了这两个研究后发现,这两个研究的结果显示干预治疗并不能改善后代智力,可能与干预治疗启动的时间过晚相关。于是,单忠艳教授团队进行了一项小型前瞻性研究,对妊娠 8 周的亚临床甲减患者予 L-T4 干预治疗,发现能够改善后代智力。

     问题 6:患者经过治疗以后,TSH 控制较好,但是孕 20 周 FT4 水平及 TPOAb 水平都有所下降,那么她有没有可能是低 T4 血症呢?低 T4 血症又该如何诊断和治疗呢?

       2018 年《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》提出:血清 FT4 水平低于妊娠特异参考范围下限,血清 TSH 正常时可诊断为低 T4 血症。相关研究发现,妊娠早、中期铁缺乏增加低 T4 血症的患病风险,碘过量和严重碘缺乏同样可以造成妊娠期 FT4 水平的降低。

       单忠艳教授强调,妊娠早期低 T4 血症可以使用 L-T4 治疗,妊娠中晚期治疗效果不佳,最好还是要查找病因,对因治疗。

                                                                           如何早期发现甲减?

       ATA 指南提出,妊娠甲状腺疾病的高危人群具有以下表现:甲减/甲亢病史,或目前有甲状腺功能异常的症状或体征;甲状腺抗体阳性或甲状腺肿;头颈部放射治疗或甲状腺手术史;年龄>30 岁;1 型糖尿病或其他自身免疫性疾病;流产史、早产史、不孕史;多胎妊娠史(≥ 2);自身免疫甲状腺疾病家族史或甲状腺功能异常家族史;肥胖症(BMI>40 kg/m2);锂或胺碘酮用药史或近期应用碘造影剂;中重度碘缺乏地区居住史。

      单忠艳教授介绍道,国外的一些指南推荐高危人群筛查,但是一项研究发现,中国仅对高危妊娠妇女实施筛查会漏掉 80.4% 的 TSH 减低妇女和 81.6% 的 TSH 升高妇女。因此,我国指南提出:成本效益分析显示筛查整个妊娠人群优于不筛查;筛查指标选择血清 TSH、FT4、TPOAb,筛查时机选择在妊娠 8 周以前,最好是孕前。

    小结

      T4 在脑发育中具有关键作用,母体 T4 能够通过胎盘影响后代。后代智力与妊娠早期母体 FT4 水平之间呈倒「U」形曲线,FT4 过高或过低均可能导致后代脑发育受损。妊娠期亚临床甲减也可能影响后代发育,妊娠期预防应该关口前移,拟在妊娠期和妊娠 8 周之前筛查。对于妊娠期甲减应正确诊断、尽早治疗,使 TSH 和 FT4 控制达标。

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